Nikotinpflaster sind selbst relativ nebenwirkungsarm. Das enthaltene Nikotin kann jedoch vereinzelt Übelkeit hervorrufen, zu gesteigerter Darmaktivität, seltener zu Erbrechen und zu Schlafstörungen (lebhafte Träume) führen. Dies insbesondere, weil PAIS-Betroffene nahezu ausschließlich nikotinnaiv sind.
Gelegentlich wird auch von Brustenge, Kopfschmerzen und Schwindel berichtet. Diese Nebenwirkungen treten nicht regelhaft auf und klingen in aller Regel nach wenigen Tagen ab.
Die Klebestelle sollte täglich gewechselt werden, da es in seltenen Fällen zu allergieähnlichen Hautreizungen mit einem Ausschlag an der Pflasterstelle kommen kann – diese lassen sich jedoch meist recht zügig mit Entfernen des Pflasters wieder abmildern.
Bislang sind keine relevanten Wechselwirkungen von reinem Nikotin mit anderen Medikamenten nachgewiesen. Nur die Substanzen Tranylcypromin und Methoxsalen können den Abbau von Nikotin in der Leber verzögern.
Von einer gleichzeitigen Einnahme von Mestinon (Pyridostigmin) und anderen Cholinesterase-Hemmern bei der Bekämpfung von PAIS mit Nikotinpflastern ist allerdings dringend abzuraten, weil dies in Einzelfällen eine cholinerge Krise hervorrufen kann.